TY - JOUR ID - TI - Cephalothin as a Carrier of 6-Mercaptopurine for Targeting Cancer Tissues ................ AU - Haider J.Al-Karagully AU - Mohammad H. Mohammad محمد حسن محمد PY - 2008 VL - 17 IS - 2 SP - 32 EP - 40 JO - Iraqi Journal of Pharmaceutical Sciences المجلة العراقية للعلوم الصيدلانية SN - 16833597 25213512 AB - A lower extracellular pH is one of the few well-documented physiological differences between tumour and normal tissues. On the other hand, elevated glutathione (GSH) level has been detected in many tumours compared with healthy surrounding tissues. The compound II: 3-(9H-purin-6-yl-thio) carbonothionyl methyl-8-oxo-7-(2-thiophen-2-yl) acetamido-5-thia-1-azabicyclo-4-octo-ene-carboxylic acid was a cephalothin derivative contain 6-mercaptopurine (6-MP). Compound II react with general base catalysis in slightly acidic pH or with sulfhydryl nucleophiles to release the chemotherapeutic drug 6-MP. The generation of compound II was accomplished following multistep reaction procedures. The structure of compound II and its intermediate was confirmed by their melting point, infrared spectroscopy, CHN and NMR analysis. The hydrolysis of compound II in aqueous buffer solution of pH 6 and in the presence of GSH at pH 7.4 was studied. The partition coefficient (PC) of compound II was also determined. Compound II has acceptable rate of hydrolysis at slightly acidic medium pH 6 (t1/2 = 56.34 min.) and 80% of compound II had been converted to 6-MP within 30 min in the presence of GSH. And the compound has acceptable stability at pH 7.4(t0.5=639.65 min.) and the rate of hydrolysis was effected by change the buffer concentration. This compound can selectively deliver 6-MP into the tumour tissues which have acidic pH or elevated GSH level. Compound II had an improved PC value of 12.23 compared to 1.22 for free drug 6-MP confirming higher lipophilicity.

ان انخفاض الاس الهيدروجيني (pH) خارج الخلية هو احد العلامات الفسلجية الفارقة الموثوقه بين الانسجة السرطانية والانسجة الطبيعية. ومن جهة اخرى فقد لوحظ ارتفاع في مستوى الغلوتاثيون (GSH) في عدد من الاورام مقارنة بالانسجة الطبيعية المحيطة. ان المركب II:3-(9H-purin-6-yl-thio) carbonothionyl methyl-8-oxo-7-(2-thiophen-2-yl) acetamido-5-thia-1-azabicyclo-4-octo-ene-carboxylic acidوهو مشتق للسيفالوثين (Cephalothin) يحتوي على مركب الـ 6-مركبتوبيورين (6-MP). ان المركب II يتفاعل مع القاعدة العامة في المحيط الحامضي الضعيف او مع سلفهايدريل (sulfhydryl) الباحث عن النواة لتحرير الـ 6-مركبتوبيورين. تم تحضير المركب II باتباع طريقة التفاعل متعدد الخطوات وقد تم اثبات الصيغ الكيمياوية للمركب النهائي والوسطي والتاكد منها بواسطة قياس درجات الانصهار والتحليل الطيفي للاشعة تحت الحمراء والتحليل الدقيق للعناصر. وتم دراسة تحلل المركب II في المحلول الدارئ ذي الاس الهيدروجيني (pH 6) وكذلك تم دراسة معامل التأين للمركب II (partition coefficient). اوضحت النتائج المستحصلة من هذه الدراسة ان المركب II يمتلك سرعة تحلل مقبولة في المحلول الدارئ ذي الاس الهيدروجيني (pH 6) (بعمر نصف = 56.34 دقيقة) وثباتية مقبولة في المحلول الدارئ ذي الاس الهيدروجيني (pH-74) ، كما تبين ان سرعة تحلل المركب تتاثر بتغير تركيز المحلول الدارئ. لذلك من المتوقع ان المركب II يستطيع ايصال الـ 6-ميركبتوبيورين (6-MP) الى الخلايا السرطانية ذات الاس الهيدروجيني المقارب للـ (6). وقد اتضح ايضا ان الغلوتاثيون يزيد من سرعة تحلل المركب II، حيث ان 80% من المركب قد تحول الى الـ 6-مركبتوبيورين خلال 30 دقيقة. كما تم ملاحظة ان معامل التأين قد تحسن مما يدل على تحسن نفاذية المركب داخل الجسم، حيث ان معامل التأين للمركب II هو 12.23 في حين ان معامل التأين للـ 6-مركبتو بيورين هو 1.22. ER -